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利用星形膠質(zhì)細(xì)胞移植治療血管性癡呆取得重大新進(jìn)展

更新時間:2021-09-22  |  點擊率:603
在一項新的研究中,來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員成功地培育出大批量、高質(zhì)量的功能恢復(fù)性腦細(xì)胞,適合移植到患者身上。這種成功使得一種基于干細(xì)胞的漸進(jìn)性癡呆癥新療法向臨床邁出了一大步。該療法旨在修復(fù)白質(zhì)中風(fēng)(white matter stroke)對大腦造成的損害,其中白質(zhì)中風(fēng)是一種“靜息性中風(fēng)(silent stroke)",能以一種叫做“血管性癡呆"的疾病的形式引起多年的認(rèn)知惡化,甚至?xí)铀侔柎暮D O嚓P(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年8月的Stem Cell Research期刊上,論文標(biāo)題為“Reliable generation of glial enriched progenitors from human fibroblast-derived ipsCs"。

當(dāng)神經(jīng)元死亡時,就像中風(fēng)時發(fā)生的那樣,大腦一般不能長出新的神經(jīng)元來替代它們。以前,科學(xué)家們曾嘗試在實驗室里用人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(ipsC)產(chǎn)生替代性的神經(jīng)元,并取得了一些成功。

但是,在這項新的研究中,論文通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)系主任S. Thomas Carmichael博士及其團(tuán)隊采取了一種不同的方法:體外培養(yǎng)的人ipsC不是分化為神經(jīng)元,而是分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞,即一種支持和影響神經(jīng)元的腦細(xì)胞。

論文第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)助理研究教授Irene Llorente博士說,“這些細(xì)胞在修復(fù)大腦方面完成了許多任務(wù)。我們想取代我們知道已經(jīng)失去的細(xì)胞,但在這一過程中,我們了解到這些星形膠質(zhì)細(xì)胞也在其他方面有所幫助。"

Llorente利用ipsC制造出的細(xì)胞是專門的“促進(jìn)修復(fù)"的星形膠質(zhì)細(xì)胞,它們發(fā)出化學(xué)信號,誘導(dǎo)被中風(fēng)破壞的腦細(xì)胞愈合。在神經(jīng)元受損的地方,星形膠質(zhì)細(xì)胞促使對大腦連接至關(guān)重要的軸突重新生長。

另一個重要的腦細(xì)胞,稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(oligodendrocyte progenitor cell, OPC),經(jīng)常因白質(zhì)中風(fēng)遭受損傷。健康的OPC有助于形成稱為髓鞘的保護(hù)性脂肪鞘,它包圍著軸突,使它們能夠傳輸電信號。移植的星形膠質(zhì)細(xì)胞與受損的OPC相互作用,刺激它們采取行動,恢復(fù)新生長軸突上的髓鞘。

大血管中的急性中風(fēng)導(dǎo)致最常見的與中風(fēng)有關(guān)的癥狀,如面部下垂或一只手臂無力。但是白質(zhì)中風(fēng)發(fā)生在微小的血管中,造成微小的損傷,并隨著時間的推移逐漸積累。目前,白質(zhì)中風(fēng)患者沒有可用的治療方法來修復(fù)他們的大腦損傷。

Llorente解釋說,“當(dāng)白質(zhì)中風(fēng)發(fā)生時,你沒有大的癥狀。如今,我們知道,白質(zhì)中風(fēng)會演變和發(fā)展為血管性癡呆,并會加劇阿爾茨海默病。但它們真地很難在早期就被發(fā)現(xiàn)。"

在今年4月份發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上的一項研究(Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz6747)中,Llorente和她的同事已證實,他們在小鼠身上進(jìn)行的星形膠質(zhì)細(xì)胞療法,甚至在損傷發(fā)生很久之后還能刺激大腦的修復(fù)過程;接受該療法的小鼠在移植后四個月內(nèi)顯示出記憶和運動技能的改善;即使在移植到小鼠體內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡后,對大腦的修復(fù)作用仍在繼續(xù);而且一旦它們激活了神經(jīng)元和OPC內(nèi)的修復(fù)系統(tǒng),星形膠質(zhì)細(xì)胞似乎不需要停留在周圍,就能發(fā)生愈合。

從實驗室到臨床

然而,在實驗室中展示有效果與將治療方法帶給人類患者相差甚遠(yuǎn)。如今,這些作者在這項研究中開發(fā)出一種可重復(fù)的方法,比以前更快地產(chǎn)生大量高質(zhì)量的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

Llorente說,“這篇論文的目標(biāo)是將該技術(shù)從實驗室到臨床。我們正在制造數(shù)十億個星形膠質(zhì)細(xì)胞。在動物身上,我們給每只小鼠只注射10萬個星形膠質(zhì)細(xì)胞,但如果我們將這種方法轉(zhuǎn)化到患者體內(nèi),我們認(rèn)為我們將需要在每個患者身上移植1000萬至7500萬個星形膠質(zhì)細(xì)胞。"

iPSC就像嬰兒細(xì)胞,長大后可以成為身體中的任何一種細(xì)胞。腦細(xì)胞、骨細(xì)胞、血細(xì)胞--它們中的每一種細(xì)胞都有不同的功能,所以它們都必須激活一組不同的基因,使它們能夠執(zhí)行不同的功能。一旦ipsC分化為身體中的一種成熟細(xì)胞,它就不能執(zhí)行其他類型細(xì)胞的功能。例如,如果肝臟細(xì)胞被植入大腦,它們就不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟X細(xì)胞。

但是iPSC有潛力成為任何一種細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞療法依靠化學(xué)方法哄騙干細(xì)胞成為正確類型的星形膠質(zhì)細(xì)胞。如果ipsC分為其他類型的細(xì)胞,該療法就不會起作用。

論文共同作者、加州大學(xué)洛杉磯分校分子、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授Bill Lowry博士開發(fā)出的一種方法大大縮短了這一時間。Llorente說,“我們可以在35天內(nèi)制造出星形膠質(zhì)細(xì)胞。我們可以在35天內(nèi)生產(chǎn)出星形膠質(zhì)細(xì)胞。"這個過程允許快速、高效、可靠和臨床上可行地生產(chǎn)我們的治療性細(xì)胞產(chǎn)品。"這種星形膠質(zhì)細(xì)胞療法將被設(shè)計成一種“現(xiàn)成的"產(chǎn)品,而不是用患者自己的細(xì)胞制作的。

一旦移植的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入大腦,它們就會遷移到受損區(qū)域并進(jìn)行增殖---但只能在有限的時間內(nèi)。不受控制的生長可能導(dǎo)致腫瘤,這些作者仔細(xì)研究了小鼠以確保這種情況不會發(fā)生。移植的星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖了幾個月,但隨后它們到達(dá)平穩(wěn)階段并停止分裂。在10個月后,接受星形膠質(zhì)細(xì)胞移植的小鼠沒有顯示出腫瘤的跡象。

這些作者的下一步將是與美國食品藥品管理局(FDA)官員會面,以確定該機(jī)構(gòu)為推進(jìn)人體臨床臨床試驗將需要哪些條件。

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來源:生物谷

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