細(xì)胞治療相關(guān)研究，在申報(bào)過(guò)程中，需要進(jìn)行支原體檢測(cè)。德國(guó)Minerva Biolabs支原體qPCR檢測(cè)試劑盒，通過(guò)藥典方法學(xué)驗(yàn)證。

隨著癌癥的發(fā)展，它建立了一個(gè)免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME)，改變局部間質(zhì)和免疫細(xì)胞，以阻止免疫浸潤(rùn)、識(shí)別和功能。這些因素包括滲透的物理障礙、局部代謝環(huán)境的改變、免疫抑制細(xì)胞類型的募集以及可抑制免疫的可溶性因子的升高。許多這些特征已被證明在穩(wěn)定狀態(tài)下促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但也與免疫療法(如檢查點(diǎn)阻斷)的耐藥性有關(guān)，檢查點(diǎn)阻斷利用單克隆抗體阻斷浸潤(rùn)T細(xì)胞表面的PD-1等抑制性受體。

事實(shí)上，檢查點(diǎn)阻斷免疫療法在各種實(shí)體瘤中取得了廣泛的成功，延長(zhǎng)了數(shù)百萬(wàn)患者的生命。然而，這些療法依賴于預(yù)先存在的免疫浸潤(rùn)，并且在攜帶免疫惰性腫瘤的患者中，檢查點(diǎn)阻斷幾乎沒(méi)有成功。因此，仍然迫切需要能夠促進(jìn)免疫浸潤(rùn)并限制TME內(nèi)抑制的治療方式。

溶瘤病毒(OVs)優(yōu)先感染腫瘤細(xì)胞，可用于腫瘤治療。這些病毒通過(guò)自然趨向性和工程選擇性，在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤裂解，釋放病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，最終引發(fā)腫瘤和病毒抗原的T細(xì)胞啟動(dòng)。適應(yīng)性免疫反應(yīng)是對(duì)患者自身腫瘤新抗原的反應(yīng)，主要作為患者特異性疫苗。OVs的這種免疫刺激作用有可能使TME發(fā)炎并啟動(dòng)新的抗腫瘤免疫。目前，美國(guó)只有一種獲fda批準(zhǔn)的OV，即溶瘤皰疹病毒talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic)，被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤。最近，人們對(duì)將檢查點(diǎn)阻斷與OV治療相結(jié)合產(chǎn)生了興趣，這些組合以及其他類型OVs的臨床前研究已經(jīng)有了臨床前的希望。然而，很難將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床成功，這表明它們的作用機(jī)制仍有很多需要了解。

OVs的一個(gè)關(guān)鍵特征是它們不僅能夠促進(jìn)腫瘤的選擇性，而且能夠向TME提供基因治療。例如，T-VEC將GM-CSF的基因傳遞到腫瘤，以支持APC的募集。但這些遺傳有效載荷本質(zhì)上不一定是免疫的;例如，我們的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，通過(guò)將瘦素等脂肪因子編碼到病毒中，可以將代謝支持傳遞給新的腫瘤浸潤(rùn)。雖然臨床上大多數(shù)OVs的設(shè)計(jì)目的是提供免疫刺激，編碼IL-2、IL-12等細(xì)胞因子，但總體而言，OVs本身能夠促進(jìn)強(qiáng)大的免疫浸潤(rùn)。因此，合理設(shè)計(jì)遺傳載荷以通過(guò)其他機(jī)制增強(qiáng)免疫可能更有效。

雖然許多OV研究報(bào)告了治療后誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞，但免疫調(diào)節(jié)因子在OV治療中的作用不太明顯，盡管控制了TME的耐藥機(jī)制。這些耐藥機(jī)制的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)向TME的募集和抑制細(xì)胞因子(如TGFβ)的濃度升高。Treg細(xì)胞，以及TME中存在的其他因素，包括可溶性、細(xì)胞性和結(jié)構(gòu)性因素，可以阻止免疫浸潤(rùn)和活性，從而提高免疫治療效果。因此，我們?cè)噲D研究與OV抗性相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，并設(shè)計(jì)OV來(lái)中和這些抑制因子。

近期的一項(xiàng)研究中，研究人員使用了對(duì)溶瘤痘苗病毒(VV)治療敏感的腫瘤模型的連續(xù)體內(nèi)傳代，以產(chǎn)生對(duì)治療耐藥或敏感的成對(duì)等基因腫瘤細(xì)胞系。這使得對(duì)ov反應(yīng)性腫瘤的免疫機(jī)制有了更深入的了解。

相關(guān)研究發(fā)表在《Journal of Experimenal Medicine》上，文章標(biāo)題為：“An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment"。

對(duì)這些不同腫瘤模型的浸潤(rùn)分析顯示，雖然用OVs治療的腫瘤顯示出新T細(xì)胞的浸潤(rùn)，但耐藥腫瘤TME中的一個(gè)決定性特征是Treg細(xì)胞的表型穩(wěn)定性，這與TGFβ產(chǎn)生的增加直接相關(guān)。我們?cè)O(shè)計(jì)了一種表達(dá)強(qiáng)效TGFβ抑制劑的溶瘤痘苗，發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤小鼠在使用這種藥物治療時(shí)表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)，這可以擴(kuò)展到在侵襲性的黑色素瘤模型中與檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用。