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TFPI2與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新發(fā)現(xiàn),Ausbian新生牛血清助力科研

更新時間:2023-09-13  |  點(diǎn)擊率:454

Ausbian進(jìn)口新生牛血清內(nèi)毒素低,內(nèi)毒素選取小于3EU/ml,可以使腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)更穩(wěn)定。

 

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種破壞性的原發(fā)性腦腫瘤。目前GBM的治療標(biāo)準(zhǔn)只能提供適度的生存益處,并且?guī)缀跛谢颊咦罱K都會復(fù)發(fā),部分原因是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞(GSCs)的存在。與分化程度更高的GBM細(xì)胞形成的腫瘤相比,植入GSCs的小鼠產(chǎn)生的腫瘤對化療的反應(yīng)更弱,這一發(fā)現(xiàn)支持了GSCs在治療耐藥性中的關(guān)鍵作用2。在腫瘤組織中,GSCs約占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的10%。然而,GSC亞群具有自我更新能力,這對腫瘤生長和復(fù)發(fā)很重要。鑒于GSC的干性與存活率呈負(fù)相關(guān),靶向GSCGBM治療中具有巨大的潛力。

 

盡管我們對GSC生物學(xué)特性的理解取得了進(jìn)展,但仍存在大量的知識空白,包括涉及GSC與腫瘤微環(huán)境(TME)的其他細(xì)胞群之間的關(guān)系。在GBM TME中,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞(tam)豐富,占腫瘤腫塊細(xì)胞總數(shù)的50% 。tam通常極化為免疫抑制表型,可以抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤和抗腫瘤活化,并誘導(dǎo)免疫治療抵抗。越來越多的證據(jù)支持GSCstam之間的共生相互作用。例如,我們最近的研究表明,GSCCLOCK的表達(dá)可通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)olfactomedin-like 3 (OLFML3)legumain (LGMN),從而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤和免疫抑制極化。這些發(fā)現(xiàn)為確定阻斷gsc -免疫細(xì)胞串?dāng)_的治療靶點(diǎn)提供了一個框架。在目前的研究中,我們進(jìn)行了全面的分析,旨在確定促進(jìn)gsc -免疫細(xì)胞共生的因素。在本研究中,組織因子途徑抑制劑2 (TFPI2)被確定為一個關(guān)鍵的共生效應(yīng)因子。

 

TFPI2kunitz型絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的成員。TFPI2是血液凝固外源性途徑中XaVIIa/組織因子(TF)復(fù)合物的有效抑制劑,盡管其名稱和結(jié)構(gòu)與TFPI1相似,但對tfs的抑制作用很小。相反,TFPI2被認(rèn)為是一個關(guān)鍵因素,可以通過抑制纖溶酶依賴的前基質(zhì)金屬蛋白酶1 (MMP1)和前mmp13的激活來抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解。由于細(xì)胞外基質(zhì)降解對腫瘤進(jìn)展很重要,TFPI2被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。然而,對比結(jié)果表明,TFPI2在多種癌癥中具有腫瘤活性,包括肝細(xì)胞癌、黑色素瘤和卵巢透明細(xì)胞癌??傊?,這些發(fā)現(xiàn)表明TFPI2在腫瘤生物學(xué)中的作用可能與環(huán)境和癌癥類型有關(guān)。在GBM中,TFPI2已被證明可以抑制分化的GBM細(xì)胞的生長、存活、遷移和侵襲。然而,尚未研究TFPI2GSC干性和GSC -免疫共生中的潛在作用。

 

近日,針對以上問題,科研人員有了新發(fā)現(xiàn),相關(guān)研究發(fā)表在《Nature Immunology》,文章標(biāo)題為:“Kunitz-type protease inhibitor TFPI2 remodels stemness and immunosuppressive tumor microenvironment in glioblastoma"。

 

在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)了TFPI2通過激活GSCsc-Jun n -末端激酶(JNK) -信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3通路,支持干細(xì)胞維持和腫瘤生長的意想不到的功能。此外,分泌的TFPI2通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的CD51(也稱為整合素α V, ITGAV) -STAT6信號通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤和極化,從而促進(jìn)免疫抑制TME。

 

科研人員發(fā)現(xiàn),抑制GBM小鼠模型中的TFPI2-CD51-STAT6通路可激活抗腫瘤免疫,延長荷瘤小鼠的生存期。這種抗腫瘤免疫激活可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)聯(lián)合使用,以進(jìn)一步延長生存期。結(jié)合科研人員對患者腫瘤和血漿樣本的分析結(jié)果,研究指出TFPI2是治療GBM的潛在治療靶點(diǎn)。


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