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肌苷誘導CAR-T細胞的干性特征并增強效力,德國MB助力科研

更新時間:2024-01-31  |  點擊率:514

細胞治療項目需要進行支原體檢測,并且根據(jù)藥典要求,通過方法學驗證,德國MB支原體qPCR檢測試劑盒,通過歐洲藥典和日本藥典的方法學驗證

 

腺苷(Ado)是一種免疫抑制核苷,有助于腫瘤微環(huán)境(TME)的免疫逃避。CD39(ATP二磷酸水解酶-1,ENTPD-1)CD73(5′-外核苷酸酶,NT5E)ATP代謝為Ado, Ado主要通過A2aR信號介導免疫抑制小鼠CD4+ treg共表達CD39CD73,部分通過產(chǎn)生ado介導免疫抑制。在人類中,大多數(shù)treg表達CD39,而CD73的表達可由缺氧誘導因子1- α (HIF1a)誘導。在TME中,腫瘤反應(yīng)性T細胞富集于CD39+亞群。盡管一些研究將改善預后與更高數(shù)量的CD39+腫瘤浸潤淋巴細胞相關(guān)聯(lián),但功能研究表明,CD39標志著功能失調(diào)、耗竭的T細胞。

 

嵌合抗原受體(CARs)將細胞外抗原結(jié)合域連接到細胞內(nèi)信號域,從而實現(xiàn)mhc不依賴的抗原特異性T細胞反應(yīng)CAR-T細胞對難治性B細胞惡性腫瘤非常有效,但對實體瘤的作用較弱,耗盡是限制CAR-T細胞效力的主要因素。

 

在這里,探討了CD39的生物學特性和Ado在耗盡的人類T細胞功能障礙中的作用,并試圖通過工程腺苷抵抗來增強CAR-T細胞的效力。通過體外人類CAR-T細胞衰竭模型,我們觀察到耗盡的CD8+CD39+ T細胞共表達CD73,產(chǎn)生Ado,并通過A2aR介導Ado相關(guān)的抑制。為了誘導Ado抗性,科研人員敲除了CD39、CD73A2aR,但只觀察到適度的表型和轉(zhuǎn)錄變化。相反,將Ado代謝為肌苷(INO)的膜系鏈腺苷脫氨酶(ADA)的過表達顯著改變了CAR-T細胞的干細胞轉(zhuǎn)錄組,增強了CAR-T細胞的適應(yīng)性。同樣,CAR-T細胞暴露于INO誘導了干細胞相關(guān)基因表達程序并增強了CAR-T細胞的功能。

 

單細胞分析顯示,INO重編程代謝組,減少糖酵解,但增加谷氨酰胺解,多胺合成和氧化磷酸化。這些影響與向莖稈方向的表觀遺傳重編程有關(guān)。臨床規(guī)模生產(chǎn)使用ino補充培養(yǎng)基產(chǎn)生的CAR-T細胞產(chǎn)品符合臨床劑量標準,在動物模型中顯示出增強的效力。這些數(shù)據(jù)確定了INOCAR-T細胞干細胞的誘導劑,并提供了營養(yǎng)調(diào)節(jié)可以驅(qū)動調(diào)節(jié)T細胞分化和增強T細胞適應(yīng)性的表觀遺傳變化的證據(jù)。


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