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植物源TSB——無菌工藝模擬的理想選擇

更新時間:2019-10-24  |  點(diǎn)擊率:2364

無菌制劑的藥企至少每半年需要一次無菌工藝模擬(APS),又稱為培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)(MFT),以保證生產(chǎn)線的無菌生產(chǎn)。以往APS多用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基(簡稱TSB)。但歐洲藥典EP 8.0-2014已提出非動物源材料的優(yōu)先選擇原則,以避免動物源成分可能帶來的BSE/TSE風(fēng)險。BSE/TSE發(fā)生率低,但在動物體內(nèi)有潛伏期,沒有明顯癥狀,且一旦發(fā)現(xiàn),影響巨大,故WHO、FDA與CE均有專章討論降低BSE/TSE發(fā)生風(fēng)險的措施。我國近年發(fā)布的《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南(無菌制劑)》、《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南(無菌原料藥)》對此亦有提及:“包含動物來源成分的培養(yǎng)基,應(yīng)考慮培養(yǎng)基引入外源污染的風(fēng)險。如BSE(可傳染性海綿腦?。SE(瘋牛?。┑蕊L(fēng)險”,并說“亦可使用植物來源的培養(yǎng)基”。(見《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南(無菌原料藥)》6.3.2.4條)

如植物源TSB性能與動物源TSB相符,且價格一致,則可不必考慮BSE/TSE等動物源成分帶來的外源因子風(fēng)險問題。在性能方面,《指南》規(guī)定有“培養(yǎng)基促生長能力試驗(yàn)”,所用標(biāo)準(zhǔn)測試菌株包括白色念珠菌(CMCC98001)、黑曲霉(CMCC98003)、枯草芽孢桿菌(CMCC63501)、金黃色葡萄球菌(CMCC26003)、銅綠假單胞菌(CMCC10104)和生孢梭菌(CMCC64941)(必要時)等。“還可考慮加入環(huán)境和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。促生長試驗(yàn)接種量應(yīng)小于100CFU。”

植物源TSB可采用濕熱滅菌和輻照滅菌,無論何種滅菌方式,均“應(yīng)對滅菌過程進(jìn)行驗(yàn)證,輻照滅菌還需在產(chǎn)品質(zhì)量報告中體現(xiàn)驗(yàn)證中所用的菌種和劑量等信息”。

早在2007年,Journal of Microbiological Methods(微生物學(xué)方法期刊)就發(fā)表了美國ATCC參與的一項研究,表明在促生長能力方面,植物源TSB*可以替代動物源TSB。菌株的表型會發(fā)生輕微的變化,但不影響菌株品系的遺傳學(xué)特征,即菌種鑒定不受影響。文中沒有提所用植物源TSB的品牌。

在推動植物源培養(yǎng)基應(yīng)用方面,HiMedia公司走在世界前列,不僅將各種植物源培養(yǎng)基配方標(biāo)準(zhǔn)化,而且具有世界比較多的植物源培養(yǎng)基品種,不少被載入2010年美國CPC學(xué)術(shù)出版社出版的第四版《微生物培養(yǎng)基手冊》。在APS的應(yīng)用方面,HiMedia公司推出了一系列植物源TSB產(chǎn)品,具體如下:

1、植物源TSB(輻照),粉末型,貨號MV011G

2、植物源TSB(輻照),顆粒型,貨號GMV011G

3、植物源TSB(輻照),粉末型,含MTF指示劑,貨號MV2018G

4、化學(xué)限定TSB(輻照),粉末型,含MTF指示劑,貨號MCD2018G

 

值得一提的是,顆粒型和粉末型培養(yǎng)基相比,沒有揚(yáng)塵和受潮的問題。TSB中添加MTF指示劑,可通過顏色變化顯著區(qū)分是否有菌,見下圖?;瘜W(xué)限定TSB的好處是無批間差異。

 

 

HiMedia生產(chǎn)的植物源TSB(輻照,粉末型,貨號MV011G)經(jīng)過嚴(yán)格而全面的質(zhì)控,合格后方能出廠。HiMedia生產(chǎn)工藝也具有ISO9001、ISO13485、WHO-GMP質(zhì)量體系認(rèn)證,產(chǎn)品具有美國FDA注冊和歐盟IVDD注冊證書。

 

MV011G的部分質(zhì)控項目包括:

注:以下方法均根據(jù)美國藥典和歐洲藥典的方法進(jìn)行。

1、滅菌過程的驗(yàn)證

包括無菌檢查(連續(xù)14天30-35℃培養(yǎng)未觀察到細(xì)菌生長,25-25℃培養(yǎng)未觀察到真菌生長)和支原體檢測(PCR)。該無菌檢查同時也進(jìn)行有檢查過程的驗(yàn)證,即培養(yǎng)基用標(biāo)準(zhǔn)菌株接種≤100cfu進(jìn)行測試,細(xì)菌在20-25℃培養(yǎng)不超過3天,真菌不超過5天,以驗(yàn)證如有如下菌種,則該培養(yǎng)基即能檢查出來(表現(xiàn)為旺盛生長)。具體所用菌株包括:金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸桿菌ATCC8739、大腸桿菌ATCC25922、大腸桿菌NCTC9002、銅綠假單胞菌ATCC9027、銅綠假單胞菌ATCC27853、藤黃微球菌ATCC9341、阿博尼沙門氏菌NCTC6017、肺炎鏈球菌ATCC6305、枯草芽孢桿菌ATCC6633、鼠傷寒沙門氏菌ATCC14028、金黃色葡萄球菌ATCC6538、白色念珠菌(ATCC10231)、白色念珠菌(ATCC 2019)、巴西曲霉(ATCC 16404)。以上信息即回答了《指南》要求的“輻照滅菌還需在產(chǎn)品質(zhì)量報告中體現(xiàn)驗(yàn)證中所用的菌種和劑量等信息”。

 

2、培養(yǎng)基促生長能力試驗(yàn)

菌株接種量≤100cfu,培養(yǎng)條件30-35°C 18-24小時。所用標(biāo)準(zhǔn)菌株有金黃色葡萄球菌ATCC 6538、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、大腸桿菌 ATCC 8739、大腸桿菌 ATCC 25922

大腸桿菌NCTC 9002、銅綠假單胞菌 ATCC 9027、銅綠假單胞菌ATCC 27853、枯草芽孢桿菌ATCC 6633、藤黃微球菌ATCC9341、鼠傷寒沙門氏菌ATCC 14028、阿博尼沙門氏菌NCTC6017、肺炎鏈球菌ATCC 6305。以上菌株即已包括《指南》提到的幾乎所有菌株,只是用的是ATCC來源的。對于《指南》提到的白色念珠菌(CMCC98001)和黑曲霉(CMCC98003),在滅菌驗(yàn)證中測試過。只有《指南》提到的生孢梭菌(CMCC64941)沒有測試,指南提到是必要時才去測試,企業(yè)可自行測試。

 

3、穩(wěn)定性檢查

這一點(diǎn)指南未作要求。HiMedia質(zhì)控要求室溫下放置7天,仍為淡黃色溶液,無任何沉淀產(chǎn)生。

 

總之,HiMedia生產(chǎn)的植物源TSB系列產(chǎn)品能滿足《指南》的各種要求,能夠給藥企的APS提供便利,值得大力推廣。

 

締一生物作為HiMedia公司中國區(qū)總代理,在制藥和生命科學(xué)領(lǐng)域,一如既往地為您帶來的服務(wù)。

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